Infertilità, il trattamento con i farmaci

Farmaci per la fertilità e ormoni

Negli ultimi anni sono stati fatti molti progressi nel trattamento farmacologico della subfertilità (cioè della difficoltà a concepire correggibile con interventi medici) sia maschile che femminile. Per esempio oggi si produce industrialmente l'FSH (ormone follicolo-stimolante), con una tecnologia chiamata DNA ricombinante. Ciò ha permesso di migliorare la purezza, l’omogeneità e la potenza della sostanza rispetto ai prodotti usati in passato e ottenuti da FSH estratto dalle urine di donne in gravidanza. Inoltre oggi l'FSH si può assumere per iniezione sottocutanea al proprio domicilio.

Sono disponibili anche gli antagonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (Gonadotropin-releasing hormone - GnRH), che bloccano la produzione “naturale” di gonadotropine e sono usati nei protocolli di trattamento previsti dalla fecondazione assistita.

I principali farmaci usati nella fecondazione assistita sono:

• Clomifene citrato: è un antiestrogeno impiegato per stimolare il rilascio di FSH e di LH e, quindi, per favorire lo sviluppo dei follicoli che contengono gli ovuli.

• Gonadotropine: sono soprattutto l'ormone follizolostimolante (FSH) e luteinizzante (LH), usati per stimolare lo sviluppo follicolare. Fa parte di questa categoria anche la gonadotropina corionica (hCG) che stimola l’ovulazione.

• Ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH): è utilizzato per stimolare il rilascio, da parte dell’ipofisi, di FSH e di LH, oppure per ottenere la sottoregolazione (down-regulation) dei recettori e per bloccare la produzione naturale di FSH/LH quando questa non è sincronizzata con le fasi del ciclo.

• Agonisti del GnRH (che hanno quindi un effetto simile al GnRH).

• Antagonisti del GnRH (che hanno l'azione opposta).

• Bromocriptina: usata per il trattamento dell’iperprolattinemia (concentrazioni troppo elevate di prolattina nel sangue).

Clomifene citrato

Il clomifene citrato (solitamente indicato come clomifene o CC) è il farmaco più vecchio e, probabilmente, quello più utilizzato per la fertilità. È un estrogeno di sintesi che viene somministrato per via orale e agisce sul cervello per stimolare la produzione di estrogeno da parte dell’ovaio.

Il clomifene è utilizzato come trattamento di prima linea specie per le donne con sindrome dell'ovaio policistico per indurre un’ovulazione controllata.

Si tratta di un analogo sintetico degli estrogeni. Nel complesso, fa aumentare la secrezione ipofisaria di gonadotropine, in particolare dell’FSH. Il trattamento aumenta i livelli di FSH e di LH circolanti, che favoriscono lo sviluppo follicolare e, dunque, un aumento delle concentrazioni di estrogeno naturale. Se il trattamento è efficace, i follicoli raggiungono una dimensione sufficiente per l’ovulazione, permettendo la fecondazione.

Il clomifene si assume in genere per un ciclo di 5 giorni, sotto forma di compresse, una compressa al giorno durante la fase follicolare del ciclo mestruale.

Mentre si prende il farmaco, si viene controllate dal ginecologo con una semplice ecografia che permette di capire se e quando avviene l'ovulazione.

Il clomifene può dare alcuni effetti collaterali come ingrossamento dell'ovaio, vampate, dolore all'addome, nausea o vomito, dolore al seno, mal di testa, mestruazioni abbondanti e talvolta acne.

Il clomifene induce l’ovulazione in circa otto donne su dieci che fanno fatica a ovulare, ma non sempre questo è utile al concepimento per vie naturali: uno studio pubblicato su Obstetrics and Gynecology ha calcolato che circa il 40 per cento delle donne con problemi di ovulazione concepirà al termine di 6 cicli di terapia (quindi di sei mesi).

Se la donna non ovula dopo 3-4 cicli (o se la gravidanza non si è verificata dopo 6-12 cicli) viene considerata non sensibile al clomifene citrato e il trattamento viene interrotto. In questi casi, si passa alla terapia con gonadotropine.

Le gonadotropine

FSH e LH, le gonadotropine ipofisarie, sono ormoni essenziali per la normale riproduzione, in quanto stimolano la crescita dei follicoli ovarici e, quindi, l’ovulazione dell’ovulo maturo. Sono quindi ormoni fondamentali anche nella terapia per la fertilità.

Pertanto, sia la stimolazione ovarica controllata (l’induzione attentamente controllata dello sviluppo di più follicoli) durante i programmi di fecondazione in vitro sia l’induzione dell’ovulazione nelle donne con infertilità anovulatoria che non risponde al clomifene, dipendono dalla stimolazione follicolare con FSH, seguita dall’induzione dell’ovulazione con gonadotropina corionica umana (hCG), che simula il naturale picco di LH che si manifesta a metà del ciclo. L’hCG, inoltre, favorisce la formazione e il funzionamento del corpo luteo.

Infine, poiché l’infertilità maschile spesso deriva da deficit di gonadotropine, la terapia con questi ormoni rappresenta un importante aspetto del trattamento.

I farmaci che contengono FSH e/o LH stimolano le ovaie a produrre e rilasciare ovuli.

L’induzione dell’ovulazione

Il trattamento con FSH è utilizzato anche nell’induzione dell’ovulazione. Nell’induzione dell’ovulazione, lo scopo è quello di assicurare lo sviluppo di un unico follicolo per la fecondazione, attraverso il normale rapporto sessuale oppure attraverso l’inseminazione intrauterina (intrauterine insemination - IUI)

Nelle tecniche di riproduzione assistita lo scopo consiste nella crescita di diversi follicoli, per poter prelevare gli ovuli da fecondare in provetta.

Le variazioni di dosaggio sono molto frequenti da ciclo a ciclo, poiché la stessa donna può rispondere in modo molto diverso, di mese in mese, alla stimolazione con ormoni.

Quando si utilizza FSH è di importanza fondamentale un attento monitoraggio, allo scopo di evitare un’eccessiva stimolazione ovarica, in particolare nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico. In genere il ginecologo esegue una serie di ecografie transvaginali e talvolta anche una misurazione degli estrogeni nel sangue e nelle urine.

Quando uno o più follicoli raggiungono la dimensione di 18-20 mm, si pratica una iniezione di hCG per indurre l’ovulazione. Si consiglia di avere rapporti il giorno dell’iniezione di hCG e nei due giorni successivi.

In alternativa, si può ricorrere all’inseminazione intrauterina.

A seconda degli studi, si stima che il 10-30% delle donne sottoposte a terapia con gonadotropine va incontro a una gravidanze multiple. Oltre il 90 per cento di queste gravidanze è gemellare. Le gravidanze multiple sono ovviamente più pericolose di quelle singole e anche di quelle gemellari e possono dipendere da un monitoraggio non perfetto della risposta ovarica agli ormoni o dalla somministrazione di hCG quando si sono sviluppati troppi follicoli.

Solo le strutture con buona esperienza mantengono il tasso di gravidanze multiple a livelli accettabili (cioè intorno al 10% circa).

Chiedere qual è il tasso di gravidanze multiple tra le pazienti trattate in un determinato centro è un diritto delle pazienti e può aiutare a stimare l'efficienza della struttura.

In caso di infertilità dovuta a causa ormonali, gli studi stimano una percentuale di successo delle sole cure farmacologiche che arriva al 90 per cento entro i 35 anni di età e i sei cicli di trattamento (le percentuali scendono molto sopra i 35 anni). Le percentuali possono essere leggermente più basse anche in caso di donne affette da sindrome dell'ovaio policistico.

Gonadotropina corionica umana o hCG

L’hCG naturale, prodotta dalle membrane embrionali che formano la placenta durante la gravidanza, ha un'azione simile all’LH naturale. L’hCG estratta dall’urina, (ottenuta dalle urine di donne gravide) è stata ampiamente utilizzata per molti anni nel trattamento dell’infertilità. Attualmente è disponibile una forma ricombinante di hCG, cioè prodotta con biotecnologie.

L’hCG è utilizzata nella donna sia per indurre l’ovulazione in caso di semplici disturbi ormonali sia come trattamento per indurre la produzione di molti follicoli in caso di tecniche di fecondazione in vitro.

È utilizzata nell’uomo per indurre la produzione di testosterone, allo scopo di favorire la produzione di spermatozoi in caso di disturbi ormonali maschili o per il trattamento del criptorchidismo (mancata discesa di un testicolo dall'addome allo scroto durante lo sviluppo del feto).

Nelle donne, l’hCG è usata in dosi elevate per indurre l’ovulazione dell’ovulo maturo da un follicolo che si sia sviluppato fino a una dimensione adeguata oppure per sostenere l'attività del corpo luteo, che produce a sua volta gli ormoni necessari al concepimento. Negli uomini, l’hCG stimola la produzione di testosterone da parte delle cellule di Leydig dei testicoli; questo oromone è essenziale per la spermatogenesi.

L’iniezione di hCG viene di solito praticata quando l'ecografia dell’ovaio mostra lo sviluppo di un follicolo di almeno 16 mm.

L'ormone di rilascio delle gonadotropine

L’ormone di rilascio delle gonadotropine (Gonadotropin-releasing hormone - GnRH) è l’ormone prodotto dall'ipotalamo che stimola l’ipofisi a secernere sia l’FSH che l’LH. Viene secreto in modo intermittente, con picchi la cui entità e frequenza variano nei differenti momenti del ciclo, inducendo il rilascio di FSH o di LH. Esistono oggi varie forme sintetiche (analoghi) del GnRH, che rientrano in due categorie principali:

* Agonisti del GnRH (di solito abbreviati in GnRHa), oggi somministrati di routine alla maggior parte delle donne sottoposte a stimolazione ovarica per la fertilizzazione in vitro..

* Antagonisti del GnRH, una classe di farmaci utilizzata per ritardare il picco di LH ed evitare un’ovulazione non pianificata.

Il GnRH è usato per stimolare della produzione di follicoli multipli nei programmi di fecondazione assistita e per indurre la spermatogenesi negli uomini con disturbi ormonali. La secrezione intermittente di GnRH da parte dell’ipotalamo induce infatti il rilascio di FSH e LH da parte dell’ipofisi. Ciò, a sua volta, induce la crescita e lo sviluppo dei follicoli nelle ovaie e la formazione di spermatozoi nei testicoli.

A causa del suo rilascio intermittente dall’ipotalamo, il GnRH deve essere somministrato con una pompa a infusione programmabile che simula lo schema di secrezione dell’ormone naturale.

Nelle donne, durante il primo ciclo di trattamento, si esegue di solito un’ecografia per controllare l’ovulazione. Se questa si verifica, i successivi cicli possono essere monitorati misurando la concentrazione nel sangue di progesterone al 21° giorno o usando un kit per il monitoraggio dell’LH per confermare l’ovulazione.

Nell’uomo, il successo della terapia è determinato attraverso la misurazione delle concentrazioni nel sangue delle gonadotropine e di androgeni e, a lungo termine, dall’analisi del liquido seminale.

Il trattamento con somministrazione intermittente di GnRH comporta tassi di successo molto elevati (purché vi sia l'indicazione), in quanto dà luogo a cicli ovulatori in oltre il 90 per cento delle donne; l’80 per cento delle donne concepisce entro sei cicli. Negli uomini, la conta e la motilità degli spermatozoi diventano normali e i livelli di testosterone crescono durante del trattamento.

Agonisti del GnRH

Gli agonisti del GnRH sono stati creati in laboratorio alterando la struttura per prolungarne la durata di azione. Tuttavia, si è scoperto che questi farmaci, in realtà, riducevano la secrezione di gonadotropine anziché aumentarla. Di conseguenza, gli agonisti del GnRH sono oggi usati per sopprimere la produzione naturale di gonadotropine durante stimolazione ovarica (farmaci di soppressione del ciclo).

Gli agonisti del GnRH non possono essere somministrati per via orale e sono disponibili in forma di spray nasale e di iniezioni sottocutanee.

Possono produrre sintomi simili a quelli della menopausa: vampate di calore, secchezza delle mucose vaginali e perdita del desiderio libido.

Poiché la soppressione del ciclo avviene solo a seguito dell’uso prolungato, nella stimolazione ovarica gli agonisti del GnRH sono somministrati per almeno 2–4 settimane.

Antagonisti del GnRH

Questi farmaci producono, dunque, una soppressione del rilascio di FSH e LH da parte dell’ipofisi e sono impiegati per bloccare il picco di LH e prevenire ovulazioni non programmate.

Bromocriptina

La bromocriptina è impiegata nel trattamento dell’infertilità causata da eccessivi livelli di prolattina.

La prolattina è secreta normalmente dalla parte anteriore dell’ipofisi dopo il parto, per stimolare la produzione di latte. Una secrezione anomala di prolattina può insorgere in caso di tumori ipofisari o essere di origine ignota (iperprolattinemia idiopatica). Indipendentemente dalla causa, l’aumento dei livelli di prolattina induce nell’ipotalamo la soppressione della secrezione di GnRH che, a sua volta, interrompe il rilascio di FSH e LH.

La bromocriptina è molto efficace, purché ovviamente l'infertilità sia dovuta a un eccesso di prolattina nel sangue. Riesce a ripristinare il ciclo mestruale nel 90 per cento delle donne affette da iperprolattinemia: l’80 percento riesce a concepire naturalmente.

Consulenza del prof Carlo Flamigni, medico chirurgo, libero docente in Clinica ostetrica e ginecologica, membro del Comitato Nazionale di Bioetica.

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