Malattie rare

Emofilia: tutto quello che devi sapere sulla malattia, dalla diagnosi prenatale alle nuove terapie

Di Valentina Murelli
emofilia
17 Aprile 2018 | Aggiornato il 15 Aprile 2019
Oggi 15 aprile è la giornata mondiale dell'emofilia, una malattia della coagulazione del sangue che colpisce circa 5000 persone in Italia. Negli ultimi anni la qualità della vita dei pazienti è migliorata molto, e altri miglioramenti potrebbero essere in arrivo, grazie a nuove terapie.
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Andare all'asilo e poi a scuola, giocare e fare sport più o meno come i coetanei, viaggiare: oggi la vita di molti bambini e ragazzi con emofilia, che hanno avuto fin dalla nascita la possibilità di effettuare le terapie più avanzate, non è molto diversa da quella dei compagni.

 

"Molti sono in grado di fare praticamente qualunque cosa" riassume Daniele Preti, direttore esecutivo di FedEmo, la federazione che riunisce le associazioni dei pazienti italiani con emofilia e altre malattie della coagulazione e che è tra i promotori di Emofilia Limiti Zero, un progetto dedicato alla costruzione di una nuova immagine sociale della malattia.

 

Quello di vivere con "limiti zero" è ovviamente un traguardo importantissimo per i pazienti,  raggiunto negli ultimi anni grazie ai progressi della ricerca (altri, ancora più innovativi, sono attesi a breve), all'impegno dei centri medici che si occupano di questa malattia e alla tenacia costante dei malati e delle loro famiglie. In occasione della Giornata mondiale dell'emofilia, che cade oggi 15 aprile,  facciamo il punto sulla condizione.

 

Che cos'è l'emofilia


Si tratta di una malattia rara del sangue, diffusa quasi esclusivamente nei maschi e caratterizzata da difetti della coagulazione, quel meccanismo che permette la formazione di una sorta di tappo ogni volta che si verifica una lesione a un vaso sanguigno, per impedire la fuoriuscita del sangue stesso. Poiché il sangue non coagula come dovrebbe si possono avere frequenti emorragie, talvolta esterne ma soprattutto interne, a carico in particolare di muscoli e articolazioni.

 

La coagulazione del sangue dipende da una cascata di reazioni biochimiche che coinvolgono varie proteine, tra le quali due chiamate fattore VIII e fattore IX. È proprio l'assenza o la carenza di una di queste due proteine a causare l'emofilia.

 

Se manca il fattore VIII si parla di emofilia di tipo A (il più diffuso), mentre se manca il fattore IX si parla di emofilia di tipo B.

 

Per entrambi i tipi si distinguono forme lievi, moderate o gravi, a seconda della concentrazione di fattore della coagulazione ancora funzionante presente nel sangue.

 

Quanto è diffusa l'emofilia


In Italia sono circa 5000 le persone con emofilia, per la maggior parte di tipo A e circa 2000 presentano la malattia in forma grave. È colpita da emofilia una persona ogni 10 mila: una su 5000 ha il tipo A e una su 30mila il tipo B.

 

Emofilia, i sintomi


Il malfunzionamento della coagulazione porta a sanguinamento eccessivo (emorragia) anche in seguito a piccoli traumi o lesioni (una banale caduta a terra di un bimbo che inizia a camminare, una spinta durante un gioco e così via) o addirittura in modo spontaneo.

 

Non bisogna pensare a persone che perdono fiumi di sangue a ogni minimo graffio: se è vero che possono esserci sanguinamenti esterni ben visibili, per esempio quando cadono i denti da latte, è altrettanto vero che in genere le emorragie sono interne, e riguardano soprattutto le articolazioni di ginocchia, gomiti, caviglie (emartro, che a lungo andare può provocare disabilità), i muscoli (ematomi), il tessuto sottocutaneo. Inoltre possono verificarsi sanguinamenti a livello del sistema nervoso centrale, di stomaco e intestino, degli occhi. Come spiega un articolo dell'Osservatorio malattie rare, "sebbene rari, alcuni di questi sanguinamenti rappresentano urgenze mediche che devono essere diagnosticate e trattate precocemente". Altrimenti, potrebbero mettere in pericolo la vita stessa.

 

Come si vive con l'emofilia


Fino a pochi decenni fa l'emofilia era una malattia invalidante, associata a dolore cronico, disabilità e a una ridotta aspettativa di vita. Le persone con emofilia grave non riuscivano a condurre una vita "normale" e spesso morivano in giovane età a causa di emorragie importanti, per esempio a livello cerebrale.

 

Già dagli anni settanta-ottanta del secolo scorso le cose non stanno più così: la disponibilità di terapie sostitutive, che forniscono all'organismo il fattore della coagulazione mancante, ha ridotto in modo significativo il rischio di sanguinamenti, anche se rimane il disagio di doversi sottoporre a queste terapie molto di frequente, con perdita di giorni di scuola o di lavoro. "Il risultato è che oggi i pazienti arrivano tranquillamente all'età anziana, tanto che stiamo cominciando a confrontarci con condizioni tipiche di questa età - ipertensione, livelli elevati di colesterolo e trigliceridi alti, fibrillazione atriale - che finora non avevamo incontrato" afferma la professoressa Flora Peyvandi, ematologa responsabile del Centro di riferimento per l'emofilia e le trombosi della Fondazione Ircss Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano.

 

Negli ultimi anni le cose sono ulteriormente migliorate, grazie a prodotti sostitutivi che durano più a lungo e dunque richiedono meno infusioni, soprattutto per l'emofilia B, mentre all'orizzonte ci sono anche terapie non sostitutive che possono essere somministrate una volta al mese e la terapia genica.

 

A meno che la terapia non funzioni (purtroppo può succedere), oggi sono pochi i limiti che vengono posti ai pazienti con emofilia, anche grave, che la seguano correttamente. Per quanto riguarda lo sport, per esempio, sono molte le attività consentite, in alcuni casi addirittura a livello agonistico. Molto consigliati nuoto e altre discipline acquatiche (a eccezione della pallanuoto) e ginnastica. Sconsigliati invece rugby, pugilato e arti marziali, dove la possibilità di traumi è molto elevata. Nel mezzo ci sono varie attività un po' più rischiose, ma che con opportune precauzioni possono comunque essere praticate, come calcio, basket o ciclismo.

 

Come si trasmette: la genetica dell'emofilia


L'emofilia è una malattia ereditaria e si trasmette con un meccanismo particolare, legato al fatto che i geni coinvolti si trovano sul cromosoma X. Nella grandissima maggioranza dei casi, dunque, a essere colpiti sono i maschi, ai quali la malattia viene trasmessa da madri portatrici.

 

Noi possediamo 23 coppie di cromosomi, compresa una coppia di cromosomi sessuali: XX nella femmina e XY nel maschio. Poiché i geni per il fattore VIII e per il fattore IX si trovano sul cromosoma X, basta che un bambino maschio erediti dalla mamma un cromosoma contenente un gene alterato per avere l'emofilia. Nel caso delle femmine, invece, in genere il difetto su un cromosoma X viene compensato dal gene sano sull'altro cromosoma e non ci sono problemi: la bimba sarà solo portatrice.


"In casi molto rari però - quando la mamma è portatrice e il papà è emofilico - anche le figlie femmine possono avere la malattia. Coppie di questo tipo hanno una probabilità del 25% di avere una figlia femmina malata" spiega Peyvandi.

 

Quella descritta è la modalità di trasmissione della malattia che si verifica in circa il 70% dei casi. In quelli restanti, l'emofilia è causata da una mutazione che non era presente nella mamma, ma che è insorta spontaneamente durante lo sviluppo di alcune delle sue cellule uovo. Un eventuale figlio maschio nato da una di queste cellule avrà la malattia anche se non ci sono altri casi in famiglia.

 

"Infine - aggiunge Peyvandi - esiste anche un'emofilia acquisita, una malattia autoimmune che si manifesta in genere durante l'età anziana, associata a un cancro oppure dopo una gravidanza e che dipende dal fatto che l'organismo sviluppa degli anticorpi contro i fattori della coagulazione, che vengono inattivati pur essendo del tutto normali". Si tratta di forme estremamente rare.

 

Come avviene la diagnosi


Alcuni sintomi possono far sospettare la malattia, ma la conferma si basa su esami del sangue, come il tempo di coagulazione e il dosaggio dei fattori VIII e IX. Si può anche effettuare l'analisi genetica per la ricerca di mutazioni nei geni responsabili di queste proteine.

 

Quando c'è storia familiare della malattia in genere le donne sanno di essere portatrici o di poterlo essere. In questi casi, spesso all'arrivo di una gravidanza la coppia sceglie la diagnosi prenatale, da fare con villocentesi già a 12 settimane di gravidanza o con amniocentesi un po' più avanti.

 

"In Italia la grande maggioranza delle coppie decide di portare avanti la gravidanza anche se al feto viene diagnosticata l'emofilia" afferma Peyvandi. Sapere in anticipo che c'è la malattia può essere comunque molto utile, per esempio per cercare di evitare, durante il parto, manovre come l'uso della ventosa che potrebbero provocare microemorragie cerebrali al bambino.

 

In alternativa alla diagnosi prenatale, a partire dal 2015 è possibile anche in Italia il ricorso alla tecnica di diagnosi genetica preimpianto, in cui la coppia portatrice della malattia genetica può sottoporsi a un percorso di fecondazione in vitro con analisi degli embrioni prodotti, per individuare quelli sani. Sono tuttavia ancora pochi i centri pubblici che offrono questo servizio (il Policlinico di Milano è tra questi).

 

Se c'è storia familiare ma non viene fatta diagnosi prenatale, basta fare un esame del sangue sul cordone ombelicale dopo la nascita per sapere se il bambino è affetto o meno.

 

Se l'emofilia compare "all'improvviso"


La situazione più complicata si verifica quando non c'è storia familiare e i genitori si trovano messi di fronte all'improvviso alla diagnosi di una malattia rara del loro bambino, cronica e potenzialmente molto impegnativa.

 

"I primi sintomi compaiono in genere durante l'infanzia, spesso già nei primi mesi di vita, quando il bambino inizia a muoversi, a gattonare, e quindi ad avere qualche piccolo trauma che di solito è assolutamente senza conseguenze ma in un piccolo con emofilia può portare ad emorragie interne"  afferma Peyvandi. "Per esempio possono verificarsi sanguinamenti a livello delle articolazioni di gomiti e ginocchia: da fuori non si vede nulla, ma i genitori si accorgono che c'è qualcosa che non va, magari perché il bimbo appare dolorante".

 

A volte la diagnosi non è immediata, e bambino e famiglia vengono rinviati da uno specialista all'altro prima di capire di che cosa si tratta esattamente. Poiché la diagnosi può essere un momento molto critico per la famiglia, sarebbe fondamentale il supporto psicologico, che invece non sempre viene offerto.

 

Come si cura l'emofilia


Poiché nell'emofilia manca qualcosa (il fattore VIII o il fattore IX), la terapia si basa sulla somministrazione di questo qualcosa e dunque si parla di terapia sostitutiva. Questa somministrazione può essere effettuata "on demand", cioè in seguito a un'emergenza (un trauma, una ferita, che sicuramente causeranno un'emorragia), oppure come profilassi, cioè per prevenire i sanguinamenti.

 

I fattori sostituitivi possono essere derivati del plasma (una componente del sangue, ottenuta da donatori) oppure ricombinanti, cioè prodotti in laboratorio. In entrambi i casi, il fattore mancante viene somministrato con un'infusione per via endovenosa: ecco perché la terapia sostitutiva è piuttosto impegnativa e prevede tutta una routine di "sangue, aghi e farmaci" (la definizione è della mamma di un ragazzo con emofilia, partecipante del progetto LimitiZero)  che può essere piuttosto faticosa da sostenere anche dal punto di vista psicologico.

 

All'inizio, la terapia viene fatta nei centri emofilia, che stabiliscono un piano terapeutico personalizzato per ogni paziente, ma poi può essere fatta anche a casa, dai pazienti stessi o dai loro famigliari se si tratta di bambini. In questo caso in genere occorre un po' più tempo. A volte, per facilitare la routine delle infusioni viene impiantato un catetere venoso centrale: in pratica un tubicino che rimane in sede nel petto anche dopo le infusioni, con tutti i disagi che questo può comportare per un bambino.  

 

Tradizionalmente, la terapia profilattica richiedeva un numero piuttosto elevato di infusioni: all'incirca due/tre alla settimana. Negli ultimi anni, però, sono arrivati prodotti per la terapia sostitutiva dotati di un'azione più lunga. "Nel caso dell'emofilia B le infusioni possono essere ridotte a una alla settimana o ogni due settimane" afferma Peyvandi. "Meno eclatante ma comunque molto significativo il risultato per l'emofilia A, dove si passa a due infusioni alla settimana, con una riduzione annua di circa il 30%".

 

E all'orizzonte sembra esserci una vera rivoluzione terapeutica, con prodotti che non sono più di sostituzione in senso stretto, ma intervengono in altri modi nella cascata della coagulazione, in modo da favorire il processo. "Questi prodotti vanno iniettati per via sottocutanea e non più endovenosa, in genere una volta alla settimana o una volta al mese, e forse in futuro anche più raramente" sottolinea la specialista. Il primo farmaco di questo tipo, chiamato emicizumab e approvato per la terapia dell'emofilia A grave resistente ai trattamenti attuali, dovrebbe arrivare in Italia a inizio 2019. L'aspettativa da parte di pazienti e medici è molto elevata, ma Peyvandi sottolinea che non sarà comunque una passeggiata. "I nuovi prodotti aprono un capitolo del tutto nuovo nella gestione della malattia e i centri per l'emofilia dovranno aggiornarsi in modo da garantire una reale capacità di controllare e seguire i pazienti in modo corretto".


Le speranze della terapia genica


E se invece di fornire all'organismo malato il fattore di cui è privo, VIII o IX, lo si mettesse nelle condizioni di produrselo da sé? In breve, è questo l'obiettivo della terapia genica, che punta al trasferimento, nel paziente, di una versione sana del gene difettoso.

Farlo, ovviamente, non è semplice come dirlo, a partire dal fatto che il gene nuovo non può essere trasferito tal quale, ma deve "viaggiare" all'interno di un vettore, una specie di taxi molecolare che ha il compito di portarlo là dove serve di più, e cioè in particolare verso le cellule del fegato, che normalmente producono i fattori della coagulazione.

Eppure sembra proprio che ci siamo, e che anche la terapia genica per l'emofilia possa presto diventare realtà. Negli ultimi mesi del 2017 sono stati annunciati i primi risultati positivi di due studi clinici condotti sia per l'emofilia A sia per quella di tipo B. E a breve dovrebbe partire anche una sperimentazione italiana, con un vettore particolarmente innovativo, che dovrebbe aggirare i limiti dei vettori utilizzati in altri casi, messo a punto dal gruppo di ricerca di Luigi Naldini dell'Istituto San Raffaele-Telethon di Milano.

 

Il (grosso) problema dell'inibizione


In teoria, la terapia dell'emofilia è cosa molto lineare: manca un fattore della coagulazione, lo si integra con un fattore sostitutivo. La realtà, però, è sempre più complicata della teoria e così uno dei limiti principali di questo approccio è il fatto che alcuni pazienti sviluppano una sorta di resistenza alla terapia stessa.

 

"Può succedere che dopo alcune somministrazioni del fattore sostitutivo compaiano nell'organismo degli anticorpi diretti contro il fattore stesso - noi li chiamiamo inibitori - che lo riconoscono come estraneo e quindi lo attaccano, come se fosse un virus o un batterio" spiega Francesca Fallarino, professoressa del dipartimento di medicina sperimentale dell'Università di Perugia, dove guida una linea di ricerca dedicata proprio a questo fenomeno.

Lo sviluppo di inibitori è più frequente nel caso dell'emofilia A, dove riguarda il 20-30% dei pazienti con la forma più grave. Pazienti che a questo punto tornano a rischio di emorragie continue delle articolazioni e di emorragie gravi.

 

"Quando si verifica l'inibizione, il nostro obiettivo è farla sparire, cioè eradicare gli anticorpi responsabili del fenomeno" spiega Peyvandi. L'approccio è in un certo senso analogo a quello dell'immunoterapia specifica contro le allergie: "Si tratta di abituare il sistema immunitario alla presenza della proteina estranea, facendo in modo che non la riconosca più come tale". Come? Con infusioni molto frequenti con dosaggi crescenti di fattore sostitutivo.

 

In genere la strategia - che richiede tempi piuttosto lunghi, dell'ordine dell'anno - funziona in due terzi circa dei pazienti, ed è per questo che la ricerca sul tema non si ferma. Tanto per cominciare, bisogna ancora capire bene da che cosa dipenda la formazione di inibitori. L'unica certezza è che sono coinvolti più aspetti, a partire dal tipo di mutazione che interessa il fattore VIII e dal tipo di fattore sostitutivo che viene utilizzato. Un ampio studio internazionale coordinato proprio da Flora Peyvandi, per esempio, ha messo in luce il fatto che il rischio di sviluppare inibitori è più elevato se nei primi cinquanta giorni di terapia sostitutiva si utilizzano fattori ricombinanti. Ora Peyvandi e colleghi stanno conducendo un secondo studio per vedere cosa succede se si inizia la terapia con fattori derivati da plasma, per passare solo in un secondo momento a quelli ricombinanti, per molti versi più semplici da utilizzare.

 

In gioco, infine, possono esserci altri elementi in grado di modulare lo stato di attivazione del sistema immunitario. Il gruppo di ricerca di Fallarino ha identificato una molecola coinvolta nella regolazione dell'attività immunitaria, il cui funzionamento sembra alterato proprio nei pazienti che sviluppano gli inibitori. "Ora stiamo cercando di capire, con una serie di esperimenti svolti su modelli animali, se la somministrazione di questa molecola sia in grado di attenuare la risposta contro il fattore VIII, senza però compromettere la capacità del sistema immunitario di reagire alle infezioni. I primi risultati sembrano andare proprio in questa direzione".

 

I Centri per l'emofilia e i limita attuali della cura


Prevenire e gestire i sanguinamenti non è tutto. Curare l'emofilia significa anche occuparsi delle sue eventuali conseguenze come i problemi articolari o del fegato, il dolore, ma anche ansia e depressione, piuttosto comuni in chi soffre di malattie croniche. "Ecco perché servirebbero centri multidisciplinari, con laboratori di analisi e un'équipe composta da vari specialisti: ematologi, genetisti, fisiatri e fisioterapisti, ortopedici, epatologi, psicologi" sottolinea Daniele Preti. La realtà, però, è abbastanza distante da questa situazione ottimale.

 

"Èvero - afferma Preti - che i Centri emofilia sono ormai presenti in tutte le regioni (qui l'elenco), ma è anche vero che molti sono poco più che ambulatori per l'infusione delle terapie e la stesura del piano terapeutico". Il Centro diretto da Peyvandi, dove già esiste un gruppo multidisciplinare, è uno di quelli più avanzati - "e l'impegno per mantenere standard elevati è grandissimo, sia dal punto di vista economico sia per quanto riguarda l'investimento personale di chi ci lavora" sottolinea la professoressa - mentre soprattutto nell'Italia centro-meridionale strutture così articolate e complesse diventano una rarità.  

 

Promuovere un'assistenza ad hoc per tutti i pazienti con emofilia è uno degli obiettivi della Federazione FedEmo, che su questo tema ha lavorato fianco a fianco con il governo e le regioni per dare vita a un accordo che rappresenta un elenco aggiornato di tutto quello che servirebbe per garantire alle persone con emofilia la migliore gestione possibile della malattia. Nella maggior parte delle regioni, però, l'accordo è rimasto di fatto inattuato.

 

Una malattia "reale"


Una malattia da re: molti hanno definito in questo modo l'emofilia, perché effettivamente ha colpito, nel diciannovesimo e ventesimo secolo, numerosi membri di varie famiglie reali europee. Tutto è cominciato con la regina Vittoria d'Inghilterra (1819-1901), portatrice di emofilia B. Suo figlio Leopoldo ne morì a 31 anni per emorragia cerebrale, mentre le figlie Alice e Beatrice, anche loro portatrici, la diffusero nelle famiglie reali di Spagna, Prussia e Russia. Si ricorda per esempio la figura di Alexei Romanov, figlio dell'ultimo zar di Russia, Nicola II e di Alexandra, figlia di Alice. Nessun discendente attuale della famiglia reale britannica ha ereditato il gene responsabile della malattia.

 

Altre fonti per questo articolo: materiale informativo sito Telethon; materiale informativo Osservatorio malattie rare; portale emofilia.it di Bayer;