Salute

Talassemia: tutto quello che devi sapere sulla malattia, sui rischi per le coppie portatrici, sulla diagnosi prenatale

Di Valentina Murelli
talassemia
22 Febbraio 2016 | Aggiornato il 23 Gennaio 2019
La beta-talassemia o anemia mediterranea è una grave malattia ereditaria con la quale, però, oggi è possibile convivere. Le coppie portatrici hanno una probabilità su quattro di avere un figlio malato, e per questo spesso scelgono di effettuare diagnosi prenatale. La cura definitiva è possibile solo con il trapiano di midollo osseo, ma si stanno avendo risultati molto promettenti con le prime sperimentazioni di terapia genica
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In Italia 2,5-3 milioni di persone sono portatrici sane di beta-talassemia o anemia mediterranea.

La malattia comporta anemia che può essere anche molto grave, mentre i portatori sani - come dice la parola - non mostrano sintomi particolari. Una coppia in cui entrambi i partner siano portatori, però, può avere figli malati: per questo, molte coppie portatrici decidono di effettuare la diagnosi prenatale e di interrompere la gravidanza se il feto è malato. Altre coppie, invece, scelgono di affrontare un percorso di fecondazione assistita con diagnosi preimpianto dell'embrione: una strada che è da poco percorribile anche nel nostro paese.  

 

 

1. Che cos'è la beta-talassemia?


La beta-talassemia, chiamata anche anemia mediterranea o semplicemente talassemia, è la forma di talassemia più diffusa e grave in Italia. Le talassemie sono un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate da anemia di varia gravità e provocate da difetti nella produzione di emoglobina, una proteina presente nei globuli rossi del sangue, dove ha la funzione di caricare e trasportare l'ossigeno. Poiché l'emoglobina è costituita da frammenti proteici diversi (detti di tipo alfa e beta), si possono avere due tipi principali di talassemia, chiamati appunto alfa e beta a seconda di quali sono i frammenti difettosi. I difetti dei frammenti dipendono a loro volta da alterazioni - tecnicamente si parla di mutazioni - nella sequenza di DNA dei geni di partenza.

 

Poiché non esiste un registro ufficiale nazionale dei pazienti con beta-talassemia, non sappiamo esattamente quanti siano gli italiani malati, ma le stime parlano di circa 7000 persone, concentrate soprattutto in Sicilia, Sardegna, Calabria e nella zona del Delta del Po. "L'alfa-talassemia è molto più rara e, almeno in Italia, dà sintomi più leggeri" spiega Claudia Cesaretti, genetista medico del Policlinico di Milano.

 

2. Quali sono i sintomi della beta-talassemia?


Esistono due forme di malattia, a seconda del tipo di mutazioni coinvolte. La forma major ("maggiore") provoca un'anemia molto importante e, se non viene opportunamente curata, porta già dalla prima infanzia a sintomi come ritardo della crescita, ittero, febbre, ingrossamento di fegato e milza, alterazioni dello scheletro. Sempre se non curata, porta in genere a morte precoce. Nella forma intermedia, invece, l'anemia è più lieve e anche gli effetti generali sono più limitati.

 

3. Come si vive con la talassemia?


"Oggi questa malattia non spaventa più come un tempo, perché può essere tenuta sotto controllo", spiega Giovanbattista Leoni, pediatra all'Ospedale microcitemico di Cagliari, specializzato proprio nella cura e nel trattamento della talassemia. "Una persona malata riesce a svolgere una vita tutto sommato normale - può andare a scuola e all'università, andare a lavorare, andare in vacanza, anche avere figli - e la sua aspettativa di vità è aperta" afferma il medico che, pur essendo pediatra, segue ormai anche adulti: i suoi piccoli pazienti di un tempo ora cresciuti. "Tutto questo, però, a condizione che si seguano sempre con costanza due terapie fondamentali e cioè le trasfusioni periodiche di sangue e la terapia ferrochelante, che permette di cattuare il ferro in eccesso portato dalle trasfusioni, a lungo andare dannoso per l'organismo".

 

Nel caso di talassemia major, le trasfusioni cominciano intorno agli 8-10 mesi di vita e vanno ripetute ogni due-tre settimane per evitare l'anemia, e cioè che i livelli di emoglobina nel sangue scendano al di sotto di una certa soglia.

Se la talassemia è intermedia, le trasfusioni possono essere meno frequenti, con una frequenza che dipende dalla gravità dell'anemia.

 

C'è però un rovescio della medaglia. "Nelle forme gravi, trasfusione dopo trasfusione nell'organismo comincia ad accumularsi ferro" spiega Leoni. Gli organi colpiti - cuore, fegato, tiroide, ovaie - ne risentono, soffrono, si ammalano, con conseguenze negative sulla qualità e sulla durata della vita. "Per questo è fondamentale che le trasfusioni siano accompagnate dalla terapia ferrochelante, che cattura il ferro in circolo". Sono disponibili tre farmaci diversi: uno che deve essere iniettato lentamente sottocute, attraverso un microinfusore da tenere acceso 10-12 ore al giorno, e altri due che possono essere presi per bocca.

 

Oggi di talassemia si vive, e si vive senza particolari sofferenze, anche se qualche paziente soffre di dolori articolari e lombari che tendono a diventare cronici. La vita, però, è scandita dalle terapie e dai controlli.

Tutto ruota attorno alle trasfusioni, che richiedono in genere una mezza giornata abbondante: significa che ogni due tre settimane si perde un giorno di scuola o di lavoro, e si deve organizzare la propria vita di conseguenza. Anche tenendo conto del fatto che nei giorni immediatamente precedenti la trasfusione, quando ormai i livelli di emoglobina sono  bassi, è facile sentirsi più stanchi e affaticati. "Poi c'è la terapia ferrochelante, quotidiana. Anche se si tratta di prendere una semplice pastiglia, non sempre è facile rassegnarsi all'idea di doverlo fare per tutta la vita, e spesso arriva la tentazione di lasciar perdere per un po'" afferma Cesaretti. Eppure non lo si può fare, perché se si salta la terapia, la malattia torna ad aggredire.

 

A tutto questo, infine, si aggiungono i controlli: almeno una volta all'anno  bisogna mettere in conto ecografie, risonanze magnetiche, esami del sangue. Dunque non è una passeggiata: se è vero che, da molti punti di vista, la vita con la talassemia è praticamente normale, è altrettanto vero che ci sono molte limitazioni, non sempre facili da accettare soprattutto da parte di bambini e adolescenti.

 

4. Si può guarire?


Trasfusioni e terapia ferrochelante permettono alle persone con beta-talassemia di sopravvivere e di condurre un'esistenza quasi normale, ma non guariscono la malattia. L'unica possibilità di cura definitiva è rappresentata, al momento, dal trapianto di cellule staminali emopoietiche, progenitrici delle cellule del sangue che possono essere prelevate da midollo osseo o da sangue di cordone ombelicale.

 

Il donatore di staminali per il trapianto può essere un familiare compatibile, di solito un fratello o una sorella, oppure un volontario, sempre compatibile, che abbia donato le sue cellule a una banca pubblica. "Le possibilità di guarigione sono ottime nel primo caso e molto buone nel secondo, anche se esiste comunque un rischio minimo di rigetto", sottolinea Leoni. "Se un bimbo malato ha un fratello o una sorella, la probabilità che sia compatibile è del 25%, mentre la probabilità di trovare un donatore compatibile in una banca può arrivare al 50%".

 

Finora i genitori non potevano fare da donatori, perché compatibili solo a metà: in questo caso, dunque, i rischi legati al trapianto erano molto elavati. Di recente, però, l'équipe di Franco Locatelli, responsabile del dipartimento di oncoematologia e medicina trasfusionale dell'Ospedale Pediatrico Bambin Gesù di Roma ha messo a punto una tecnica di manipolazione delle staminali che permette di ricorrere anche a cellule non perfettamente compatibili, come quelle dei genitori.

 

Terapia genica, una speranza per il futuro


La grande speranza per i pazienti con talassemia è racchiusa in due parole: terapia genica. Poiché la malattia dipende dalla mutazione di un gene, l'idea è che fornendo alle cellule una copia corretta di quel gene, essa possa guarire.
La terapia prevede vari passaggi:
1. Si prelevano dal paziente delle cellule staminali emopoietiche;
2. In laboratorio, si aggiunge a queste cellule una copia corretta del gene difettoso, capace di guidare la produzione di emoglobina funzionante;
3. Si reinseriscono le cellule "corrette" nel paziente, che nel frattempo ha ricevuto una chemioterapia per preparare il midollo ad accoglierle. Se tutto va bene, queste cellule cominceranno a produrre emoglobina sana e continueranno a farlo per tutta la vita.

Al momento, sono in corso nel mondo tre sperimentazioni cliniche per il trattamento della beta-talassemia con terapia genica: una a New York, una congiunta a Parigi/Chicago e una - la più recente - all'Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica di Milano e coordinata da Giuliana Ferrari, professore dell'Università Vita Salute del San Raffaele.

Le prime due sperimentazioni hanno dato risultati parzialmente positivi. Uno dei primi pazienti trattati di fatto è libero da trasfusioni dal 2007, ma non tutti hanno reagito altrettanto bene, anche perché la malattia è molto eterogenea. La terza sperimentazione, quella italiana, si è rivelata estremamente promettente soprattutto per quanto riguarda il trattamento dei bambini. I primi risultati sono stati pubblicati nel gennaio 2019 sulla rivista Nature Medicine.

Ricordiamo che, per ora, la terapia genica è disponibile solo nell'ambito di protocolli sperimentali. Leggi anche: Talassemia: ottimi risultati con la sperimentazione italiana di terapia genica

 

5. Come si trasmette la malattia?


Ciascuno di noi possiede due copie di ogni gene: una ereditato dalla mamma e una dal papà. La malattia si manifesta quando dai genitori si ereditano due copie difettose del gene responsabile, il che succede sempre quando entrambi i genitori sono malati (ma è una circostanza molto rara) e può succedere in una certa percentuale di casi se i genitori sono portatori sani, oppure se uno è malato e l'altro è portatore.

 

6. Che cosa significa essere portatori sani di talassemia?


Se una persona eredita dai genitori una sola copia difettosa del gene coinvolto nella malattia non sarà malata, ma portatrice. Di fatto non avrà sintomi particolari, ma gli esami del sangue riveleranno la presenza di globuli rossi di piccoli dimensioni (microcitemia) e valori di emoglobina un po' più bassi della norma, anche se non così bassi da costituire un problema. Si parla in questi casi di talassemia minor.

 

I portatori sani in genere non devono fare nulla, a parte controllare ogni tanto i livelli di ferro (se troppo bassi possono assumere un integratore). Alcuni medici, inoltre, consigliano di assumere periodicamente acido folico. L'unica vero problema, per un portatore, si pone se decide di mettere su famiglia con un altro portatore, o con una persona malata. In questi casi, infatti, è possibile che i figli siano malati.

 

Per una coppia portatrice, la probabilità che un figlio sia malato è del 25% a ogni gravidanza (una possibilità su quattro), mentre c'è una probabilità su quattro che il figlio sia perfettamente sano e una su due che sia a sua volta portatore. Se i futuri genitori sono invece uno portatore e l'altro malato, il rischio che un figlio sia affetto da talassemia è più alto, ed è pari al 50%.

"Oggi, in genere, chi è portatore di talassemia lo sa" afferma Claudia Cesaretti. "O perché un genitore era a sua volta portatore e gli ha fatto fare da piccolo gli esami per vedere il suo stato, o perché durante qualche esame del sangue di routine sono emersi elementi, come la microcitemia, che hanno fatto sospettare questa condizione. Il test che può far sorgere il dubbio è l'emocromo, mentre la conferma della diagnosi si ha con un'analisi dettagliata dei frammenti proteici dell'emoglobina, attraverso test chiamati elettroforesi o Hplc".

 

Capita comunque che, in una coppia, magari solo uno dei partner abbia la certezza di essere portatore. "In questo caso, prima di cercare una gravidanza è bene capire se se l'altro partner è sano o a sua volta portatore" sostiene Cesaretti. "Se lo sono entrambi bisogna anche andare a vedere quali sono le mutazioni di ciascuno dei due, per prevedere quale potrebbe essere la gravità della malattia se un figlio le ereditasse entrambe. Per farlo, basta una semplice esame del DNA dei due partner, a partire da un prelievo di sangue".

 

7. Che cosa deve fare una coppia portatrice in vista di una gravidanza?


Per prima cosa, essere consapevole della possibilità che il bimbo sia malato. In secondo luogo, decidere come comportarsi di fronte a questa possibilità. Alcune coppie decidono di accoglierla serenamente. Altre - in Italia sono la grande maggioranza - ritengono che il carico della malattia sarebbe troppo pesante per il bambino e per la famiglia, e preferiscono effettuare una diagnosi prenatale.

 

Questo permette, in caso di malattia del feto, di valutare l'ipotesi di interruzione della gravidanza (aborto terapeutico). "Negli anni novanta abbiamo avuto in Italia il minimo storico di nascite di bambini talassemici" afferma Leoni. "Da allora c'è stata una piccola ripresa, perché grazie alla disponibilità di terapie alcuni genitori scelgono di portare avanti comunque la gravidanza".

 

Se si decide di effettuare diagnosi prenatale, la tecnica d'elezione è la villocentesi. "Può essere fatta prima dell'amniocentesi e permette di raccogliere il materiale più adatto per l'analisi genetica", spiega Cesaretti. Poiché si tratta di una tecnica invasiva, che comporta un rischio seppur minimo di aborto spontaneo, viene consigliata solo alle coppie che hanno intenzione di interrompere la gravidanza in caso di malattia del feto. Se si sa già a priori di voler portare avanti comunque la gravidanza è inutile correre rischi.

 

Celocentesi: una possibile alternativa alla villocentesi?


Si chiama celocentesi, ed è una nuova tecnica di diagnosi prenatale per malattie genetiche come la talassemia messa a punto dall'équipe di Aurelio Maggio, responsabile del dipartimento di ematologia dell'azienda ospedaliera Villa Sofia - Cervello di Palermo. Che è anche, almeno per ora, l'unico centro italiano in cui è possibile effettuarla.

La tecnica, sviluppata con il supporto fondamentale dell'Associazione Piera Cutino, prevede il prelievo di una piccolissima quantità del liquido presente in un particolare cavità, detta appunto celoma, che si forma all'interno della camera gestazionale nelle prime settimane di gravidanza, per poi lasciare il posto alla cavità amniotica. Il prelievo viene fatto per via transvaginale, sempre con controllo ecografico. "Nel liquido celomatico sono presenti cellule fetali che possono essere analizzate per scoprire se il feto è affetto o meno da una particolare malattie genetica" spiega Maggio.

Il grande vantaggio rispetto alla villocentesi consiste nel fatto che il prelievo può essere fatto prima, tra le sette e le nove settimane, perché poi la cavità celomatica scompare. "Significa quasi un mese prima rispetto alla villocentesi, in pratica un paio di settimane dopo aver scoperto di essere incinte". Un vantaggio temporale notevole se si pensa di interrompere la gravidanza in caso di malattia del feto.

Negli ultimi 7-8 anni, il gruppo di Maggio ha eseguito diverse centinaia di celocentesi. Come è stato raccontato in dettaglio in un articolo scientifico pubblicato sulla rivista Praenatal Diagnosis, la tecnica si è rivelata molto affidabile nell'identificazione di emoglobinopatie. Da sottolineare, però, che si tratta di una tecnica invasiva, per cui ci può essere rischio di perdita fetale. Secondo uno studio pubblicato nel 2002 dal greco George Makrydimas, uno dei papà della celocentesi, il rischio di aborto associato sarebbe del due per cento. "I nostri ultimi dati - sostiene Maggio - parlano invece di un rischio più basso, intorno all'uno per cento".

Questa nuova tecnica si è finora concentrata soprattutto su singoli difetti genetici, come sono appunti quelli alla base di talassemia o altre emoglobinopatie. Secondo alcuni recenti risultati, però, potrebbe anche essere in grado di offrire indicazioni su anomalie cromosomiche come la sindrome di Down, offrendo una visione d'insieme dei cromosomi del feto. Una prospettiva di applicazione alla quale sta lavorando il gruppo del Prof. Maggio, in collaborazione con altri centri di ricerca.

 

La scelta di cosa fare di fronte alla possibilità di un feto malato non è semplice, è molto individuale, e dipende da vari fattori che hanno a che fare con fedi religiose, sistemi di valori, e altro ancora. Proprio perché si tratta di una scelta complessa, sarebbe bene porsi il problema ancora prima che la gravidanza inizi, per non venire colti di sorpresa e non dover prendere di corsa decisioni impegnative. In questo percorso di consapevolezza è fondamentale la consulenza di un genetista esperto e può essere importante confrontarsi con medici che si occupino quotidianamente di talassamie e con associazioni di pazienti.

 

La diagnosi preimpianto


Per le coppie portatrici che non vogliono correre né il rischio di avere un figlio malato né quello di dover interrompere una gravidanza, c'è un'altra possibilità: la diagnosi embrionale preimpianto. Per percorrere questa strada, però, bisogna passare attraverso una procedura di riproduzione assistita: in questo modo si possono ottenere, in provetta, embrioni da sottoporre ad analisi, per trasferire in utero solo quelli sani o, al massimo, portatori.

"Così si evita il rischio di aborto terapeutico, ma va precisato che è una procedura lunga - possono volerci diversi mesi prima di arrivare all'impianto - che richiede una serie di esami e una stimolazione ormonale per la donna, e che non dà garanzie di riuscita, nel senso che l'impianto può non avvenire o la gravidanza può interrompersi precocemente" spiega Cesaretti. Inoltre, va sottolineato che la diagnosi dell'embrione non è una tecnica perfetta: si stima che possano esserci errori nel 3% dei casi. Per questo, alle coppie che la effettuano si consiglia comunque di fare anche una diagnosi prenatale invasiva per essere certi che il feto sia sano.

 

 

Altre fonti per questo articolo: materiale informativo dal sito web di Telethon; materiale informativo dell'Ospedale Cardarelli di Napoli; materiale informativo del portale Orphanet.