Adrenoleucodistrofia legata all’X: come si manifesta nei bambini

L'adrenoleucodistrofia legata all'X, o più semplicemente adrenoleucodistrofia, è una grave malattia genetica degenerativa che colpisce il sistema nervoso e alcune ghiandole endocrine, in particolare quelle surrenali. La forma più grave dell'adrenoleucodistrofia legata all'X è quella cerebrale che colpisce durante l'infanzia: i bambini che ne sono affetti manifestano disturbi comportamentali e dell'apprendimento, a cui seguono anche disturbi della vista, dell'udito e del movimento. Ne parliamo con il dott. Davide Tonduti dell'Unità Operativa Complessa di Neurologia Pediatrica dell'Ospedale Buzzi di Milano.

Che cos’è l’adrenoleucodistrofia legata all’X

"L'adrenoleucodistrofia legata all'X è una rara malattia genetica degenerativa. Colpisce principalmente il sistema nervoso, con una distruzione progressiva della mielina, la sostanza che riveste i nervi, e le ghiandole surrenali" spiega il dott. Tonduti. Chi ne soffre, quindi, subisce il deterioramento progressivo del sistema nervoso e delle ghiandole endocrine. Esistono tre tipi di adrenoleucodistrofia con sintomi ed età di comparsa differenti.

1. Adrenoleucodistrofia cerebrale legata all'X

Circa il 40% dei soggetti maschi portatori della mutazione del gene che causa l'adrenoleucodistrofia legata all'X sviluppa, in genere fra i 3 e i 12 anni, la forma più severa, cioè quella cerebrale. "La forma cerebrale dell'adrenoleucodistrofia legata all'X colpisce i bambini durante l'infanzia ed è la forma più grave della malattia. Questa patologia, che colpisce solo i maschi, causa inizialmente disturbi comportamentali e dell'apprendimento, seguiti poi da disturbi della vista, dell'udito e del movimento" spiega il dott. Tonduti.

L'evoluzione della malattia è, purtroppo, molto grave perché con il passare del tempo le persone che ne sono affette perdono le competenze posturali: si perde cioè la capacità di controllare la posizione seduta, la stazione eretta e la deambulazione autonoma. Possono inoltre comparire anche crisi epilettiche.

Come dicevamo poco sopra, inoltre, l'adrenoleucodistrofia legata all'X non colpisce solo il sistema nervoso, ma anche le ghiandole surrenali, il cui compito è quello di secernere alcuni ormoni indispensabili al funzionamento dell'organismo.

Il danno alle ghiandole surrenali, spesso precedente quello a livello neurologico, può causare problemi ormonali o forme di insufficienza surrenalica.

Nella fase terminale la malattia porta allo stato neurovegetativo.

2. Adrenomieloneuropatia

"L'adrenomieloneuropatia è una forma più lieve della malattia che colpisce prevalentemente gli uomini tra i 20 e i 30 anni di età, ma che può interessare anche le donne, sebbene in una modalità ancora più lieve" spiega il dott. Tonduti, che poi aggiunge "questa forma di adrenoleucodistrofia si manifesta con la comparsa di disturbi del cammino (rigidità e debolezza delle gambe), disturbi degli apparati genitale e urinario e disturbi neurologici".

3. Adrenoleucodistrofia con insufficienza corticosurrenalica isolata (malattia di Addison)

La terza forma della malattia si presenta con insufficienza surrenalica, ma in genere senza il coinvolgimento neurologico. Può comparire nell'infanzia o in età adulta.

Come indicato dall'Osservatorio Malattie Rare, questa forma della malattia si manifesta con:

• stanchezza;
• nausea;
• perdita di peso;
• ipotensione;
• ipoglicemia.

Da cosa è causata l’adrenoleucodistrofia legata all’X?

"I sintomi dell'adrenoleucodistrofia legata all'X sembrano essere collegati a un accumulo anomalo degli acidi grassi a catena molto lunga in alcune cellule del tessuto nervoso – spiega Tonduti – questi acidi grassi si accumulano all'interno della cellula, danneggiandola". La malattia è causata da mutazioni del gene ABCD1,localizzato sul cromosoma X e responsabile della produzione di una proteina (ALD) che permette l'eliminazione degli acidi grassi a catena molto lunga.

"Dato che l'adrenoleucodistrofia è una patologia ereditaria a trasmissione recessiva legata all'X, viene trasmessa dalle madri portatrici" precisa il dott. Tonduti dell'Unità Operativa Complessa di Neurologia Pediatrica dell'Ospedale Buzzi di Milano. Quindi, i maschi, che ereditano un solo cromosoma X dalla madre, risultano affetti dalla patologia, mentre le femmine sono portatrici sane oppure sviluppano tardivamente una forma di neuropatia periferica più lieve.

Solo in rarissimi casi, le mutazioni del gene ABCD1 possono presentarsi spontaneamente in un individuo (mutazioni de novo) invece di essere ereditate dai genitori.

Come avviene la diagnosi

La diagnosi di adrenoleucodistrofia legata all'X si basa sull'osservazione clinica e viene in genere sostenuta da esami strumentali, come la risonanza magnetica, e da analisi del sangue per il dosaggio degli acidi grassi a catena molto lunga.

È disponibile anche l'analisi genetica che viene in genere utilizzate per la diagnosi prenatale.

Molto spesso, però, la diagnosi di adrenoleucodistrofia legata all'X avviene tardivamente rispetto all'esordio della sintomatologia e questo influenza le possibilità terapeutiche.

In Lombardia al via lo screening neonatale per l’adrenoleucodistrofia

Dal primo settembre 2021 tutti i bambini nati in Lombardia hanno la possibilità di essere sottoposti allo screening neonatale anche per l'adrenoleucodistrofia legata all'X. Questo grazie a un progetto pilota finanziato dal Ministero della Salute e coordinato proprio dal dott. Davide Tonduti in collaborazione con il Dipartimento di Pediatria e l'Unità Operativa Complessa di Screening Neonatale e Malattie Metaboliche. 

"L'obiettivo è di identificare i neonati affetti da adrenoleucodistrofia legata all'X così da poter valutare se e quando sia più opportuno iniziare il trattamento basato sul trapianto di cellule staminali emopoietiche" spiega il dott. Tonduti.

Il progetto prevede anche la presa in carico dei neonati risultati positivi allo screening presso il centro COALA (Centro Ospedaliero per Assistenza e cura delle Leucodistrofie e delle condizioni Associate).

La metodica, inoltre, potrebbe permettere di individuare anche alcuni pazienti affetti da altre patologiecome la sindrome di Aicardi-Goutières e le malattie dello spettro Zellweger. "Si tratta di leucodistrofie molto severe che colpiscono il sistema nervoso", precisa Tonduti, coordinatore del Centro COALA.

Quali sono le possibilità di cura disponibili

"Per l'adrenoleucodistrofia legata all'X oggi esiste un'unica opzione terapeutica: il trapianto di cellule staminali emopoietiche – spiega il dott. Tonduti – il problema è che questo tipo di trattamento, che riesce a bloccare la malattia nella fase in cui si trova, viene riservato solo ai casi in cui si può fare una diagnosi molto precoce, in fase pre-sintomatica".

In poche parole, poiché il trapianto permette di bloccare la malattia, se lo si esegue in una fase pre-sintomatica, i bambini non sviluppano la forma cerebrale e possono condurre una vita normale. Ecco perché lo screening neonatale è così utile e dovrebbe essere esteso anche nel resto d'Italia.

Purtroppo, come dicevamo poco sopra, la diagnosi viene fatta spesso tardivamente e questo compromette la possibilità di effettuare il trapianto. "Quando sono presenti i segni clinici significa che la malattia è già in una fase troppo avanzata per poter fare il trapianto di staminali e si può allora solo intervenire con una terapia sintomatica di supporto".

Le maggiori speranze, al momento, sono riposte nella terapia genica come alternativa al trapianto di staminali.

In Italia, per i pazienti con adrenoleucodistrofia sono attive diverse organizzazioni come l'Associazione Italiana Adrenoleucodistrofia Onlus (AIALD), l'Associazione Italiana Leucodistrofie Unite (AILU) ed ELA Italia Onlus - Associazione Europea contro la Leucodistrofia.

Fonti utilizzate per l'articolo:

Consulenza del dott. Davide Tonduti dell'Unità Operativa Complessa di Neurologia Pediatrica dell'Ospedale Buzzi di Milano; materiale informativo dell'Osservatorio Malattie Rare; materiale informativo della Fondazione Telethon.