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I difetti del ciclo dell’urea: cosa sono e come si manifestano nei bambini

di Francesca De Ruvo - 11.02.2022 - Scrivici

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Fonte: Shutterstock
I difetti del ciclo dell'urea sono patologie che provocano un accumulo di ammoniaca nell'organismo. Le conseguenze possono essere anche molto gravi

Letargia, sonnolenza, vomito e crisi convulsive sono alcuni dei sintomi che caratterizzano acutamente i difetti del ciclo dell'urea: malattie metaboliche rare che possono comparire sia in epoca neonatale, con forme anche molto severe, oppure più avanti nel corso della vita in forme più lievi. I difetti del ciclo dell'urea hanno un'incidenza stimata di 1 su 35mila nati, sebbene questa sia probabilmente una sottostima perché molti casi non vengono diagnosticati.

In questo articolo

I difetti del ciclo dell'urea

"Con il termine difetti del ciclo dell'urea indichiamo una serie di malattie associate all'incapacità di eliminare dal nostro organismo alcune sostanze di scarto prodotte nel corso di normali processi metabolici" spiega la dott.ssa Serena Gasperini, Responsabile dell'Unità di Malattie Metaboliche Rare, Clinica Pediatrica Ospedale San Gerardo di Monza. I difetti del ciclo dell'urea, infatti, sono malattie metaboliche rare di origine geneticadovute alla carenza di specifici enzimi che sono necessari a eliminare l'ammoniaca che normalmente viene prodotta dal nostro corpo. L'ammonio è continuamente prodotto dal metabolismo delle proteine e, nel fegato, viene poi trasformato in urea, a sua volta eliminata attraverso le urine.

"Se questo meccanismo non funziona in modo adeguato, però, il nostro organismo accumula ammoniaca provocando una serie di effetti tossici soprattutto per il sistema nervoso centrale" precisa la dott.ssa Gasperini.

Come specifica l'Istituto Superiore di Sanità, inoltre, "il processo attraverso cui l'ammoniaca viene convertita in urea avviene principalmente nel fegato e si articola in varie fasi; ciascuna di queste viene assolta grazie all'azione di un enzima. La carenza dello specifico enzima è associata alle singole malattie del disturbo del ciclo dell'urea".

Le sei malattie, in ordine decrescente di gravità, sono:

  1. deficit di N-acetilglutammato sintasi (NAGS); 
  2. deficit di carbamilfosfato sintasi (CPS);
  3. deficit di ornitina-transcarbamilasi (OTC);
  4. citrullinemia (CIT);
  5. aciduria argininosuccinica (ASA);
  6. argininemia (ARG).

I primi tre disturbi sono chiamati prossimali, gli ultimi tre distali. Se non trattati, i difetti prossimali possono essere letali o avere esiti avversi come la disabilità intellettiva: l'11% dei bambini muore entro il primo anno di vita e il 31% ha un considerevole ritardo nello sviluppo.

Il metabolismo e i difetti del ciclo dell’urea

Per restare in salute dobbiamo nutrire il nostro organismo in modo regolare, fornendogli tutti i nutrienti di cui ha bisogno, tra cui anche le famose proteine.

Nel corso della digestione le proteine vengono scisse in piccole molecole (aminoacidi) che viaggiano nel sangue andando a "rifornire" le cellule in cui ve ne è necessità. In generale, noi consumiamo molte più proteine di quanto non abbia bisogno il nostro corpo. Motivo per cui, una volta che abbiamo finito di utilizzare ciò che è necessario, l'eccesso viene scisso dagli enzimi in prodotti ancora più piccoli, tra cui ammonio e acidi organici.

Il nostro corpo non è in grado di tollerare grandi quantità di tali sostanze e quindi il fegato converte l'ammonio in urea, da qui il nome ciclo dell'urea, che sarà eliminata attraverso le urine. Il ciclo dell'urea è controllato da una serie di enzimi. Nei difetti del ciclo dell'urea uno di questi enzimi non opera in modo corretto.

Come si manifestano i difetti del ciclo dell’urea

Come abbiamo visto, i difetti del ciclo dell'urea comprendono più disturbi, ma pur essendo geneticamente diversi l'uno dall'altro, dal punto di vista clinico si somigliano molto. Ciò che li contraddistingue è il livello di intossicazione che causano.

I sintomi possono essere estremamente variabili da soggetto a soggetto, ma in molti casi i difetti del ciclo dell'urea si manifestano già dai primi giorni di vita del bambino con:

  • letargia;
  • irritabilità;
  • vomito e difficoltà nell'alimentazione.

Se la malattia non viene prontamente individuata e trattata, possono seguire anche:

  • crisi convulsive;
  • alterazioni neurologiche;
  • coma.

Ci sono poi casi in cui una presenza anche solo parziale degli enzimi necessari al ciclo dell'urea consente alle persone di vivere anni senza mai manifestare alcun sintomo.
In questi soggetti, però, alcune condizioni di stress dell'organismo (come nel caso di digiuno o di diete dimagranti fortemente ipocaloriche, parto, interventi chirurgici, malattie ricorrenti, oppure maggiore assunzione di proteine) possono determinare un innalzamento dei livelli di ammoniaca, con conseguente intossicazione e sintomi come:

  • alterazioni della personalità;
  • improvvisi cambiamenti di umore;
  • aggressività.

"Si tratta di sintomi che possono essere confusi con quelli di altre malattie, ma è importante inquadrare tempestivamente il problema perché a questa sintomatologia più sfumata possono comunque seguire il coma e, nei casi più gravi, la morte" spiega la dott.ssa Gasperini.

La trasmissione dai genitori ai figli

Trattandosi di malattie genetiche, la modalità di trasmissione, con l'eccezione del deficit di OTC, è di tipo autosomico recessivo. Significa cioè che la malattia viene ereditata da entrambi i genitori che sono portatori sani e hanno 1 probabilità su 4 di trasmettere la malattia a ogni figlio a ogni gravidanza.

"Il deficit di OTC, invece, che è il più frequente difetto del ciclo dell'urea, ha una trasmissione genetica legata al cromosoma X" precisa Gasperini. La malattia nei maschi si manifesta in modo più severo perché l'X deficitario non può essere compensato dalla produzione di enzima di un altro X normale; nelle femmine, che invece hanno due cromosomi X, la malattia può essere più lieve o assente in base alla espressione del gene.

La diagnosi precoce grazie allo screening neonatale esteso

La diagnosi per i difetti del ciclo dell'urea si basa sul riconoscimento dei sintomi, sul riscontro di iperammonemia (cioè l'eccesso di ammoniaca nel sangue) e su specifiche analisi (dosaggio aminoacidi plasmatici) che permettono di distinguere i deficit degli enzimi. La diagnosi può inoltre essere confermata grazie all'analisi genetica.

Una diagnosi precoce è fondamentale perché, come abbiamo visto, i danni possono essere irreversibili. È essenziale eseguire il dosaggio dell'ammonio nel sangue in caso di sintomi neurologici ad insorgenza acuta a tutte le età.

"Oggi, fortunatamente, abbiamo fatto grandi passi avanti per la diagnosi di questi disturbi ed i difetti del ciclo dell'urea (eccetto per il difetto di OTC) possono essere diagnosticati fin dai primissimi giorni di vita grazie allo screening neonatale esteso" spiega la dott.ssa Gasperini. Lo screening neonatale esteso, effettuato dopo la nascita (tra le 48 e le 72 ore di vita) tramite prelievo di alcune gocce di sangue da puntura sul tallone permette di individuare i bimbi a rischio e di valutare la terapia più adatta prima che compaiano i sintomi della malattia; in caso di neonati già sintomatici al momento del prelievo permette comunque una rapida diagnosi.

Il trattamento dei difetti del ciclo dell'urea

Purtroppo, come per molte altre malattie genetiche rare non esiste una terapia risolutiva. I pazienti affetti da questo disturbo vengono trattati con una dieta a basso contenuto di proteine (ipoproteica) e con alcuni farmaci che favoriscono l'eliminazione dell'ammonio (definiti "scavengers").

Di recente, in Europa, è stata approvata una nuova opzione terapeutica: un medicinale in formulazione liquida orale indicato anche per i bambini più piccini (a partire dai 2 mesi di vita).

Il trapianto di fegato è una valida opzione terapeutica da valutare soprattutto nei casi più severi, quando la terapia dietetica e farmacologica risultano scarsamente efficaci. Sono attualmente in corso trial di terapia genica per OTC ed enzimatica per l'argininemia.

Quale futuro per il bambino affetto da deficit del ciclo dell’urea?

Come abbiamo visto poco sopra, il livello di gravità dei sintomi può essere molto variabile. In alcuni casi tale condizione è così lieve che è sufficiente che il bambino venga visitato da uno specialista una volta all'anno.

Per quei pazienti affetti da una forma severa è invece fondamentale essere regolarmente visitati e sottoposti a valutazione da parte di uno specialista in malattie del metabolismo. Questi ultimi possono presentare ritardo psicomotorio di grado variabile: occorre per loro una valutazione multidisciplinare integrata volta proprio a indirizzare accertamenti e a fornire supporti come psicologo, logopedista, educatore, sostegno scolastico, ecc.

Fondamentale quindi nei difetti del ciclo dell'urea sono la diagnosi precoce e la terapia mirata a evitare episodi di scompenso metabolico che possano ulteriormente compromettere lo sviluppo neurologico e psicomotorio del bambino oltre che l'outcome cognitivo, con l'obiettivo di garantire una adeguata qualità di vita al paziente e alla sua famiglia.

Fonti: consulenza della dott.ssa Serena Gasperini, Responsabile dell'Unità di Malattie Metaboliche Rare, Clinica Pediatrica Ospedale San Gerardo di Monza; materiale informativo della Fondazione Telethon; opuscolo dello European registry and network for Intoxication type Metabolic Diseases (EIMD); materiale informativo dell'Osservatorio Malattie Rare.

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