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Favismo: che cos'è, come si manifesta, come si previene

di Valentina Murelli - 18.10.2021 - Scrivici

favismo
Fonte: Shutterstock
Il favismo è una condizione genetica ancora oggi oggetto di numerosi fraintendimenti. Ecco tutto ciò che bisogna sapere

Periodicamente sui giornali e su internet si torna a parlare di favismo, una grave forma di anemia tipicamente scatenata dall'ingestione di fave. Può succedere, infatti, che persone che non sanno di essere affette da questa condizione abbiano un attacco all'improvviso, come successo poco più di due anni fa a un bimbo di due anni di Bologna. O che un sindaco ancora oggi - e nonostante le indicazioni differenti della comunità scientifica e delle istituzioni sanitarie - accolga la richiesta di vietare la coltivazione di fave nei dintorni dell'abitazione di un bambino affetto da favismo, come accaduto pochi anni fa in un comune della Toscana e anche in altri comuni del nostro paese.

Ma che cos'è il favismo? Come si manifesta, come si gestisce e cosa si può fare per prevenirlo? Facciamo chiarezza, a partire da un articolo scientifico pubblicato sul New England Journal of Medicine (NEJM), una delle più prestigiose riviste mediche al mondo. Si tratta di una revisione delle conoscenze attuali sull'argomento, scritta da due studiosi – l'ematologo Lucio Luzzatto e il biochimico Paolo Arese – che la comunità scientifica internazionale riconosce tra i massimi esperti di questa condizione.

In questo articolo

cos'è il favismo?

Per favismo non si intende l'allergia alle fave, ma una vera e propria malattia del sangue piuttosto diffusa nel nostro paese, specialmente nel sud Italia. Più precisamente, come riportato nell'articolo del New England Journal of Medicine, il favismo è una forma di anemia emolitica acuta che si verifica quando una persona che presenta una carenza di un particolare enzima chiamato G6PD (Glucosio-6-fosfato-deidrogenasi) consuma delle fave. L'aggettivo "emolitica" indica la distruzione dei globuli rossi.

Le fave contengono alcune sostanze (vicina e convicina) in grado di provocare seri danni ossidativi ai globuli rossi. Se c'è abbastanza G6PD non succede nulla, ma in caso di deficit dell'enzima, questi danni possono scatenare la crisi anemica. Vedremo però che anche altri fattori possono scatenare la crisi.

Domande e risposte

Cos’è G6PD?

G6PD è un enzima contenuto nei globuli rossi e serve a proteggerli dai danni ossidativi che possono essere provocati da molecole derivate dal metabolismo dell'ossigeno. Se il gene che contiene le informazioni per questo enzima presenta delle mutazioni (cioè alterazioni nella sequenza di DNA), la quantità di G6PD si riduce, o l'enzima non funziona più come dovrebbe. Si parla allora di deficit di G6PD: una condizione genetica che può avere varie manifestazioni cliniche tra le quali, appunto il favismo.

Il favismo è una patologia ereditaria e a esserne colpiti sono in prevalenza i maschi poiché le donne sono più spesso portatrici sane. L'enzima G6PD è presente sul cromosoma X per questo sono le madri a trasmettere il favismo ai figli maschi con una probabilità del 50% a ogni gravidanza.

Quanto è diffuso il favismo

L'incidenza del favismo nel mondo non è nota con certezza, cioè non sappiamo esattamente quante siano le persone colpite da questa condizione. Di sicuro c'è una variabilità regionale: ci sono zone del mondo (e d'Italia) dove è più frequente, altre dove è più raro o praticamente assente. Uno studio condotto nella provincia di Sassari negli anni Settanta aveva indicato un'incidenza di 1,2 casi ogni 10 mila abitanti, mentre un'indagine più recente a Gaza ha indicato 1 caso ogni 50 mila bambini, ma si tratta sicuramente di sottostime.

Secondo quanto riportato dall'Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica, il favismo è particolarmente diffuso nell'area del bacino del Mediterraneo, ma anche in Medio Oriente e Asia meridionale. In Italia l'incidenza di deficit di G6PD è dello 0.4% nell'area continentale, mentre nelle isole risulta dell'1% in Sicilia e del 14.3% in Sardegna, con un picco del 25.8% nella provincia di Cagliari. 

"In Italia, il deficit di G6PD è tutto sommato abbastanza diffuso, soprattutto nelle aree in cui nel secolo scorso era presente la malaria, e dunque Sardegna, Sicilia, altre zone costiere del Sud, delta del Po" afferma la professoressa Maria Domenica Cappellini, Direttore dell'Unità di Medicina Generale e Responsabile Centro delle Malattie Rare presso la Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico Milano. La ragione dell'associazione tra favismo e malaria e semplice: "Il fatto è che il deficit di G6PD, come altre condizioni che interessano i globuli rossi, aiuta a proteggere parzialmente da questa malattia" spiega l'esperta. "Se i globuli rossi non funzionano perfettamente, anche gli agenti responsabili della malaria non riescono a riprodursi in modo efficiente e la malattia risulta meno aggressiva".

Genetica del favismo

La genetica del deficit di G6PD è molto particolare. Il gene codificante per l'enzima si trova sul cromosoma X, uno dei due cromosomi sessuali (l'altro è il cromosoma Y). I maschi, che hanno corredo cromosomico XY, hanno un solo cromosoma X, mentre le femmine (XX) ne hanno due.

Se i maschi ereditano dalla mamma un cromosoma X con il gene G6PD "difettoso" saranno automaticamente carenti di enzima, dunque affetti da favismo. Nelle femmine, invece, la situazione è più complicata: se entrambi i cromosomi X ereditati dai genitori hanno geni normali non c'è problema. Se entrambi hanno una versione difettosa del gene, di nuovo l'enzima sarà completamente carente (chiaro deficit di G6PD). Se però un cromosoma X ha il gene normale e l'altro un gene difettoso, l'esito è variabile. In alcuni casi, il deficit sarà elevato (quasi come se la donna avesse entrambi i geni alterati), in altri sarà molto limitato (quasi come se entrambi i geni fossero normali), in altri ancora la situazione sarà intermedia.

Questa situazione è dovuta a un particolare fenomeno biologico che si chiama

inattivazione del cromosoma X. In pratica, per evitare che le proteine codificate da geni presenti sul cromosoma X siano presenti nelle femmine in dose doppia rispetto a quanto lo sono nei maschi, già durante lo sviluppo embrionale di un individuo femmina in ognuna delle sue cellule uno dei due cromosomi X viene "spento".

Ma attenzione: non è detto che in tutte le cellule di un individuo sia inattivato sempre lo stesso cromosoma X, ed è proprio per questo che si genera quella variabilità di cui abbiamo parlato. Le femmine che hanno un cromosoma X con gene G6PD "buono" e uno con gene "difettoso" possono avere livelli variabili di enzima a seconda del numero di cellule in cui risulta inattivato il cromosoma con il gene "buono". Se sono molte l'enzima sarà molto carente, se invece sono poche ce ne sarà abbastanza per avere una situazione praticamente normale.

I sintomi del favismo

Tanto per cominciare, va detto che la persona con deficit di G6PD non ha di norma alcun sintomo, a meno che non incontri un fattore scatenante, che può essere appunto l'ingestione di fave. Vi sono poi anche altre sostanze che, come vedremo a breve, possono scatenare i sintomi.

In genere i più colpiti sono i bambini tra i 2 e i 10 anni, perché lo scatenamento della crisi dipende anche dal rapporto tra quantità di fave consumate e peso corporeo. Più spesso, inoltre, si tratta di maschi, dove per le ragioni genetiche che abbiamo illustrato il favismo è un po' più frequente.

In ogni caso, i sintomi principali sono:

  • malessere;
  • debolezza;
  • pallore;
  • ittero;
  • dolore addominale;
  • febbre;
  • tachicardia;
  • urine di colore scuro.

Il medico potrebbe accorgersi anche di un ingrossamento della milza, mentre gli esami del sangue rivelano l'anemia, che può essere più o meno grave.

Le manifestazioni sono comunque molto variabili da persona a persona, e anche per le singole persone, perché dipendono da molti fattori contemporaneamente:

  1. il tipo di mutazione presente: se ne conoscono circa 200, con effetti diversi;
  2. la concentrazione di vicina e convicina nelle fave ingerite, che a sua volta dipende da numerosi aspetti: la varietà di fave, il momento in cui sono state raccolte (quelle più giovani ne hanno più di quelle rimaste sulla pianta più a lungo), la modalità di consumo (le fave crude sono più a rischio, perché la cottura degrada parzialmente le sostanze incriminate);
  3. circostanze particolari della persona: infezioni o forti fatiche fisiche possono aumentare lo stress ossidativo generale, rendendolo particolarmente vulnerabile se viene in contatto con vicina e convicina.

Non a caso, la Prof. Cappellini racconta di avere avuto pazienti di 50 anni e più che non sapevano di avere il deficit di G6PD e che avevano mangiato fave per tutta la vita, prima di avere una crisi. Può darsi che le volte precedenti le fave ingerite fossero poche o, per qualche ragione, con poche sostanze incriminate. Ma può anche darsi che nella crisi "tardiva" fossero entrati in gioco altri fattori. "Magari l'organismo era più debole per qualche altra ragione, dunque a scatenarla non sono state solo le fave, ma la combinazione tra questi legumi e una condizione intrinseca dell'individuo".

Oltre le fave: altri fattori che possono scatenare le crisi emolitiche nelle persone con deficit di G6PD

Come abbiamo detto, l'aspetto in gioco è lo stress ossidativo del globulo rosso, che può essere provocato da altri fattori, oltre all'ingestione di vicina e convicina. In particolare, ecco cosa ci segnalano Domenica Cappellini e Paolo Arese:

  • situazioni endogene come infezioni virali o febbre elevata. Il che non significa che un individuo con deficit di G6PD va incontro a crisi emolitica ogni volta che ha la febbre, ma che, in particolari situazioni, una febbre elevata o un'infezione potrebbero rappresentare un fattore di rischio;
  • assunzione di farmaci con effetto ossidante (per esempio alcuni sulfamidici o antimalarici).
  • ingestione, inalazione o contatto di sostanze come naftalina, mentolo, henné.

L'henné, ad esempio, contiene una sostanza - il lawsone - che viene assorbita attraverso la cute e può causare in soggetti G6PD carenti crisi emolitiche anche gravi.

Domande e risposte

Tatuaggi e crisi fabiche: bisogna stare attenti?

Chi presenta un deficit di G6PD può farsi tatuaggi, o ci sono controindicazioni particolare? Secondo le raccomandazioni su questa condizione della Società italiana talassemie ed emoglobinopatie, rilasciate nel maggio 2018, "nessuna delle sostanze che compongono i colori per tatuaggi è stata finora associata a crisi emolitiche".

Come si diagnostica il deficit di G6PD

La diagnosi del deficit di G6PD viene effettuata basandosi sull'anamnesi del paziente e sul risultato di un prelievo del sangue per dosare l'enzima G6PD nei globuli rossi. Nelle zone in cui il favismo è molto diffuso si eseguono dei test di screening sui nuovi nati.

Per avere ulteriori conferme si può eseguire anche il test di Beutler, detto anche test della macchia fluorescente, che identifica le molecole di NADPH, un enzima prodotto da G6PD che, se presenti, appaiono come delle macchie.

La gestione della crisi e quella della condizione


"Una volta fatta la diagnosi, la gestione della crisi in genere non presenta particolari difficoltà" scrivono Luzzatto e Arese sul NEJM. Nelle forme più lievi, basta il trattamento dei sintomi associato a una buona idratazione, mentre nelle forme più gravi è necessario il ricovero in ospedale, dove si interviene in genere con una trasfusione di sangue. Passata la crisi l'anemia si risolve da sola, come pure un'eventuale insufficienza renale che può averla accompagnata.

"Nella vita quotidiana, comunque, il deficit di G6PD non comporta alcun sintomo particolare" sottolinea Gianluca Forni, pediatra, responsabile del Centro della microcitemia e delle anemie congenite dell'Ospedale Galliera di Genova e dal 2014 presidente della Società italiana talassemie ed emoglobinopatie (Site). "E non ci sono altri accorgimenti da seguire, a parte fare attenzione a evitare le sostanze che potrebbero scatenare una crisi. Proprio per questi motivi, dal 2017 la condizione non è più esente da ticket".

Favismo e carriera sportiva o militare


Secondo le Raccomandazioni ufficiali della Site sul deficit di G6PD, chi è affetto da questa condizione può tranquillamente fare sport (il documento riporta il caso di un maratoneta che ha scoperto la sua carenza dopo una lunga carriera) e anche aspirare alla carriera militare.

In particolare: "Una commissione tecnico-scientifica del Ministero ha stabilito che i G6PD carenti con attività enzimatica superiore al 30% se maschi, e al 70% se femmine, sono idonei al servizio militare incondizionato. Quelli con attività inferiori a questi valori sono idonei, ma con alcune limitazioni".

Come prevenire le crisi

L'unico modo per evitare una crisi emolitica in persone con deficit di G6PD è evitare, per quanto possibile, i fattori scatenanti.

Le Raccomandazioni ufficiali della Site sul deficit di G6PD elencano chiaramente farmaci, sostanze e alimenti da evitare. "Tutte sostanze - ricorda Forni - per le quali è descritto con certezza nella letteratura scientifica un effetto emolitico significativo nei soggetti affetti da deficit di G6PD senza emolisi cronica". Sono esattamente le sostanze indicate nell'immagine seguente, il documento che l'équipe del Dottor Forni consegna a ogni paziente con deficit di G6PD che si rivolga al Centro microcitemia e anemie congenite del Galliera.

Falsi miti sul favismo

Nell'articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine, Luzzatto e Arese fanno chiarezza anche su alcuni falsi miti che riguardano il favismo. Ad esempio:

Favismo e polline di fave

È molto diffusa l'idea che, nei soggetti predisposti, le crisi emolitiche possano essere scatenate non solo dall'ingestione di fave, ma anche dall'inalazione dei pollini emessi dalle piante di questi legumi. In realtà, vicina e convicina non sono volatili, dunque non possono arrivare "via naso" nell'organismo. Dello stesso parere è anche l'Istituto Superiore di Sanità che precisa in un documento ufficiale che l'inalazione del polline delle fave in fiore non causa favismo.

"Se i genitori di un bambino con un attacco di favismo dichiarano che il figlio non ha mangiato fave ma si è limitato a camminare tra le piante ci sono solo due spiegazioni possibili: o il bambino le ha mangiate di nascosto, o i genitori si vergognano di ammettere che le ha mangiate..." scrivono i due medici nell'articolo.

Secondo Luzzatto e Arese, infatti, visto che non ci sono né basi scientifiche né prove sperimentali che esista davvero un favismo "da inalazione", il concetto dovrebbe essere del tutto superato. Ecco perché il divieto di coltivare fave nelle vicinanze dei centri abitati o nei pressi del domicilio di soggetti G6PD carenti ha ben poco senso.

Ovviamente, altro discorso è un'eventuale allergia al polline di fave, che può essere presente anche in persone con deficit di G6PD, indipendentemente dal deficit stesso.

Sull'argomento si era espresso, nel 2012, anche il Comitato nazionale di Sicurezza alimentare del Ministero della salute. Una nota redatta dal pediatra Gianvincenzo Zuccotti, direttore della Clinica pediatrica dell'Università di Milano, spiegava che: "Vicina e convicina sono presenti nei semi delle fave e non nei fiori: non sono pertanto sostanze volatili. Sebbene l'inalazione di pollini di fave sia stata correlata all'insorgenza di generico malessere in soggetti con deficit di G6PDH, è molto poco probabile che una vera e propria crisi emolitica possa essere scatenata dalla semplice inalazione di pollini di fave in fiore. Inoltre, "non vi sono in letteratura evidenze consistenti che correlino l'esposizione a pollini di fave con lo scatenamento di crisi emolitiche in soggetti con deficit di G6PDH". Il Comitato concludeva che "attualmente non ci sono evidenze scientifiche per poter affermare che esista una correlazione tra l'esposizione a pollini di fave e piselli e l'insorgere di crisi emolitiche acute in soggetti affetti da deficit di G6PD.

Infine, anche le Raccomandazioni della Società Italiana di Talassemie ed Emoglobinopatie lo mettono nero su bianco: "Il polline delle piante di fave (o la presenza nelle vicinanza di coltivazioni di fave) NON causa crisi emolitiche"

Favismo e altri legumi

Spesso si sente dire che, oltre alle fave, le persone con deficit di G6PD dovrebbero evitare anche altri legumi e in particolare:

  • piselli;
  • lupini;
  • soia.

In realtà, la concentrazione di vicina e convicina in questi legumi è molto bassa e non sono riportati in letteratura casi di favismo scatenati da questi cibi. Come ribadisce l'articolo sul NEJM, sul fronte alimentare il consiglio da dare è uno solo: evitare le fave e tutto ciò che contiene fave o farine di fave (come certe merendine e gelati).

FAVISMO DA POLLINI E DA ALTRI LEGUMI: ALCUNE PRECISAZIONI

Dopo la pubblicazione di questo articolo, abbiamo ricevuto alcune richieste di chiarimenti sulla parte relativa ai falsi miti. Alcuni lettori, infatti, hanno contestato le affermazioni secondo cui non esisterebbero prove dell'esistenza di un favismo da polline o causato dall'ingestione di altri legumi oltre le fave. Abbiamo ulteriormente approfondito la questione.

Lo abbiamo fatto sentendo direttamente studiosi, come Lucio Luzzatto, che sono considerati punto di riferimento internazionale per la ricerca sul deficit di G6PD, o clinici che ogni giorno, nei loro ambulatori di tutta Italia, accolgono persone con questa condizione, come Domenica Cappellini, Gianluca Forni, Susanna Barella dell'Azienda ospedaliera Brotzu di Cagliari.

 

Favismo da polline: per la comunità scientifica non è un tema di discussione

Raggiunti al telefono da nostrofiglio.it Luzzatto e Arese confermano quanto scritto nella loro revisione scientifica: "Non ci sono dati epidemiologici solidi che dicano che basta inalare del polline di piante di fava per andare incontro a una crisi emolitica". Certo, in letteratura è riportato qualche rarissimo caso (parliamo di 2/3 casi in tutto), ma non sono considerati significativi, perché non ci sono dati a sufficienza per attribuire con certezza la crisi all'inalazione.
In altre parole, non si può escludere che, anche in questi casi, la crisi sia stata causata dall'ingestione di fave o di farmaci a rischio.

"Inoltre, non ci sarebbe nessuna base biologica per un fenomeno di questo tipo: la crisi emolitica è causata da vicina e convicina, che non sono sostanze volatili. Per fare effetto devono essere ingerite" sottolinea Arese.

Gli studiosi, inoltre, affermano che da vari decenni dell'argomento non si parla più neppure nei congressi mondiali degli specialisti. "Si continua a discutere dei meccanismi biochimici che portano allo scatenamento della crisi emolitica, perché alcuni dettagli sono ancora da chiarire, ma non certo dei possibili rischi legati alla vicinanza di campi di fave o di fave fresche. Semplicemente, questo non è un tema di discussione scientifica, ma solo una bufala per altro tutta italiana" conferma Cappellini.

 


Le ordinanze di divieto alla coltivazione

Ma se è vero quanto affermano gli autori della revisione, perché allora alcuni comuni hanno emesso ordinanze che vietano la coltivazione di fave nel raggio di 300 metri dall'abitazione di un soggetto con deficit di G6PD? "Si tratta appunto di un retaggio relativo a un falso mito, che non è stato ancora completamente superato" affermano gli esperti.

D'altra parte, se è vero che fino al 2008 la legge italiana imponeva ai sindaci di accogliere eventuali richieste di divieto di coltivazione di fave, dal 2008 questo obbligo non esiste più. Sulla base di un parere dell'Istituto superiore di sanità - secondo cui appunto "non ci sono prove sufficienti a correlare l'inalazione del polline con lo scatenamento delle crisi emolitiche" si è stabilito che i sindaci hanno facoltà di non accettare questa richiesta. Il parere dell'Iss, per altro, è stato confermato anche da quello del Comitato nazionale per la sicurezza alimentare di cui abbiamo scritto

 

Una nota inviata nel luglio 2008 dal Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche sociali al Comune di Fano, che aveva chiesto un parere sull'opportunità o meno di emettere un'ordinanza restrittiva sulle coltivazioni di fave, lo dice molto chiaramete:

"Gli elementi acquisiti non depongono a favore di misure volte a vietare la coltivazione di fave, piselli e fagiolini nelle vicinanze dell'abitazione di soggetti affetti dal deficit sopracitato". E lo ribadiscono anche le Raccomandazioni della Site: "Non è basato su alcuna evidenza scientifica il divieto di coltivare fave nelle vicinanze di centri abitati o nei pressi del domicilio di soggetti G6PD carenti".

 

I malesseri nelle vicinanze dei campi

Eppure ci sono persone con deficit di G6PD che affermano di provare malessere - stanchezza, debolezza, mal di testa - se si trovano nei pressi di un campo di fave o in presenza di fave fresche, o di aver avuto diagnosi di deficit di G6PD dopo un episodio di malessere per inalazione di polline.

Per prima cosa, tutti gli studiosi e i clinici interpellati ribadiscono con forza che "in tutta la letteratura scientifica non sono riportate prove significative del fatto che l'inalazione di pollini di fave possa portare a crisi emolitiche". E raccontano che questa è anche la loro diretta esperienza clinica: "Può capitare che arrivi in ospedale una persona che accusa un malessere dopo aver sostato nei pressi di un campo di fave, ma in queste persone non abbiamo mai trovato segni di emolisi" afferma Barella. "Anzi, a volte si trattava di persone convinte di avere il deficit di G6PD, mentre le prove di laboratorio hanno mostrato che non l'avevano". Forni, invece, racconta di casi di malessere attribuiti dai pazienti al loro deficit, e risultati invece causati da allergia

Dunque, non si parla di crisi emolitiche, ma di un malessere generale. Ma da che cosa potrebbe dipendere questo malessere, se il deficit non c'entra? Gli esperti chiamano in causa vari fattori: "Potrebbe trattarsi di forme allergiche indipendenti rispetto al deficit di G6PD. Ma anche di autosuggestione"

 

Favismo e altri legumi

Anche su questo punto gli studiosi confermano quanto riportato nella revisione: non ci sono evidenze epidemiologiche solide che indichino lo scatenamento di crisi emolitiche per ingestione da parte di altri legumi o verdure come carciofi e asparagi. "Alcuni autori in passato hanno sostenuto questa ipotesi, tanto che per un po' si è parlato di pisellismo. L'ipotesi però non ha retto alla prova dei fatti" afferma Arese, riconoscendo che questa interpretazione rimane tuttavia ancora piuttosto diffusa.

Può fare eccezione l'ingestione di parenti stretti della fava, come la veccia, per la quale è stato documentato un caso di crisi emolitica in un bambino di otto anni. Va detto però che la veccia è riservata in genere al bestiame, e non al consumo da parte dell'uomo.

 

Il valore degli studi scientifici

Nonostante quanto riportato qui, ci sono effettivamente in letteratura alcuni studi che sembrano indicare un ruolo di altri legumi nell'insorgenza di crisi emolitiche in persone con deficit di G6PD. Ma come è possibile? Il punto è che gli studi non sono tutti uguali.

Alcuni sono solidi, approfonditi, condotti in modo rigoroso, pubblicati da riviste che hanno un accurato processo di revisione scientifica. Altri sono condotti in modo superficiale, parziale, o non danno indicazioni sufficienti a capire come sono andate effettivamente le cose. Spesso, per esempio, si tratta di studi riferiti a paesi nei quali il consumo di fave è estremamente diffuso, e non è possibile escludere che questi legumi non siano stati effettivamente consumati. "Lo vediamo anche nella pratica clinica quanto sia difficile essere certi di alcune affermazioni" conferma Forni. "Magari ci viene assicurato che il paziente arrivato con una crisi emolitica non ha assolutamente mangiato fave, ma poi scopriamo che ha mangiato un minestrone in busta in cui le fave non erano dichiarate tra gli ingredienti, ma erano presenti"

 

Ecco perché per dare indicazioni come quelle che hanno dato Luzzatto, Arese, Cappellini, Forni o Barella, non ci si basa su singoli studi, ma sulla revisione completa di tutto quanto è stato riportato in letteratura sull'argomento. Esattamente il lavoro fatto dal team di esperti della Società italiana di talassemie ed emoglobinopatie che ha curato le Raccomandazioni sul deficit di G6PD, arrivando alle conclusioni riportate in questo articolo.

Altre fonti utilizzate per l'articolo: materiale informativo della Società Italiana di Talassemie ed Emoglobinopatie; materiale informativo dell'Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica; Linee guida della British Society for Hematology.

Revisionato da Francesca De Ruvo

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